En el videojuego esta es la sexta parte de la historia en donde el personaje principal es Leon quien viaja para investigar la desaparición de Ashley Graham. Tras llegar a su destino, no es bien recibido por los autóctonos y comprueba que los habitantes del lugar se comportan de una manera extraña. Pronto descubre la influencia que ejerce sobre el pueblo un grupo autodenominado los Iluminados. Leon tiene que combatir contra esos habitantes, con la finalidad de rescatar a Ashley Graham (que fué raptada por estos mismos).
Mientras va avanzando, se encuentra con Ada Wong, una antigua compañera de Leon, que lo ayuda a resolver algunos problemas a lo largo del juego. En el transcurso del juego se va dando cuenta la dificultosa tarea que es poder neutralizar a esas personas infectadas, y también de que eso está relacionado con un virus inimaginable.
Como ya es conocido los infectados suelen parecerse un tanto torpes, sin embargo, en este juego se ven demaciado inteligentes.
